Arytmogenna kardiomiopatia prawej komory: ruch w kierunku mechanizmu czesc 4

Stosując rekombinazę Cre kierowaną przez promotor genu ciężkiego łańcucha. Myozyny z allelem desmoplakiny w floodzie, ekspresja desmoplakiny została wyeliminowana w sercu. Homozygotyczna sercowa delecja desmoplakiny powoduje znaczną śmiertelność embrionalną, z objawami zatrzymania wzrostu w okolicy E11 i nieprawidłowościami sercowymi przypominającymi fenotypy obserwowane u linii zerowej desmoplakiny zerowej lub myszy pozbawionych PKP2 (7, 17). Około 5% homozygot o zerowej liczbie desmoplakiny sercowej przeżywa ciążę, ale myszy te umierają w ciągu 6 tygodni. Myszy heterozygotyczne pod względem warunkowego allelu zerowego rozwijają wieloogniskowe powiększenie serca i dystroficzne miokardium z wieloma cechami ARVC, w tym zdezorganizowanymi miocytami i obszarami tkanki włóknistej i tłuszczowej. Autorzy również przekonująco wykazują. za pomocą siRNA w komórkach HL-1. że zahamowanie ekspresji desmoplakiny jest wystarczające do spowodowania translokacji jądrowej plakoglobiny i regulacji w górę genów związanych z adipogenezą i wytwarzaniem nowego kolagenu. Zwiększoną lokalizację jądrowo-kardiologiczną plakoglobiny i komorowych zaburzeń rytmu obserwowano również u myszy heterozygotycznych (ryc. 1). Te wyniki sugerują, że niedobór desmoplakiny powoduje hamowanie kanonicznej sygnalizacji Wnt / a-kateniny i wynikające z niej przesunięcie z losu miocytów i w kierunku losu adipocytów w sercu. Dane te potwierdzają wcześniejsze dowody konkurencji między plakoglobiną i (3-kateniną i pokazują, że zakłócenie osi Wnt / a-kateniny jest wystarczające, aby popchnąć los komórek do adipogenezy, nawet w mięśniu sercowym (15, 18). Wyraźnie więcej pracy będzie wymagało pogodzenia tych danych z proponowanymi mechanizmami w rodzinach ARVC, wynikającymi z mutacji samej plakoglobiny (13). Wielokrotne mechanizmy Pozostaje zaobserwować, jak mechanicznie wierny jest ten model dla ludzkiego ARVC. Ludzka kardiomiopatia związana z desmoplakiną wynika z mutacji w linii płciowej (3-6), a wpływ zarodkowej knockout desmoplakiny sugeruje, że znane allele chorobowe raczej nie będą prawdziwe, albo że mysz nie jest doskonałym modelem ludzkiej choroby (17) . Względnie późne wycięcie allelu floxed w odniesieniu do kardiogenezy i ograniczenie uzyskanego allelu zerowego do serca uniemożliwia ocenę wpływu zaburzonej sygnalizacji Wnt / a-kateniny na wcześniejsze zdarzenia rozwojowe, które mogą być kluczowe dla patogenezy ARVC. . Sygnalizacja Wnt z rurki nerwowej hamuje kardiogenezę w przednim mezodermie adaksjalnym (19), podczas gdy regionalne hamowanie aktywności Wnt jest konieczne dla prawidłowej indukcji kardiogenezy w przedniej mezodermie bocznej (20, 21)
[hasła pokrewne: przepuklina mosznowa objawy, zespół hiperstymulacji jajników, klinika ortopedyczna warszawa ]
[patrz też: hormon antydiuretyczny, tevagrastim, ketrel cena ]